Прежде всего, подобные заболевания приводят к необходимости использовать гормональные препараты, обладающие большим количеством побочных эффектов. Во – вторых, для лечения некоторых гиперпластических процессов используется оперативное вмешательство, но это не гарантирует пациенток от рецидива. Но самая главная причина - пролиферативные процессы в женской половой системе могут послужить спусковым механизмом развития онкологических заболеваний.
Изучение этих проблем представляется особенно важным для решения органосберегающих методов лечения и профилактики пролиферативных процессов женской репродуктивной системы.
У небеременной взрослой женщины эстрадиол является главным стероидом яичников. Эстрона яичник секретирует в 2 раза больше, чем эстрадиола, причем активность первого составляет 10% от второго. Эстриол - наименее активный из 3 указанных эстрогенов и у небеременных женщин образуется лишь при метаболической деградации эстрона и эстрадиола. Однако, плацента производит значительные количества эстриола, и при беременности этот гормон играет важную роль. Непосредственными предшественниками эстрона и эстрадиола являются андрогены (андростендион и тестостерон). Решающей стадией в синтезе эстрогена является ароматизация А-кольца с одновременным удалением метильной группы положения С-19.Это превращение каталитазирутся ферментом ароматазой (Р450CYP19), для него необходимы НАДФ и О2, происходит оно в гладком эндоплазматическом ретикулюме.
Основная часть эстрогенов синтезируется гранулярными клетками из андрогенов, предоставляемых тканью оболочки. Малая часть эстрогенов вырабатывается клетками оболочки. Яичник является первичным источником циркулирующего эстрадиола, а эстрон поступает из ряда других источников. Кроме яичников, кора надпочечников секретирует некоторое количество эстрона, значительное количество этого эстрогена образуется в результате ароматизации андростендиона в других тканях. Жировая ткань является главной областью этого превращения и может стать клинически важным источником эстрона. После синтеза эстрогены поступают в системный кровоток. В системном кровотоке большая часть (95%) эстрогенов связывается с белком, который переносит гормоны (SHBG-sex hormone binding globulin – глобулин, связывающий половые гормоны). Связанные гормоны являются «оперативным» запасом организма и в случае возрастания потребности в них мобилизуются из связанного состояния, переходя в свободную форму.
Лишь небольшая часть эстрогенов находится в свободном состоянии. Биологической активностью обладает только свободная форма гормона. Свободная фракция эстрогенов, благодаря ипофильности легко проникает в клетку.
Но, необходимо учитывать наличие в клетке 2 видов рецепторов к эстрогену, а именно альфа (ERa) и бета (ERs) изоформ. Взаимодействие эстрогенов с рецептором альфа приводит к активной стимуляции экспрессии эстроген-зависимых генов, в то время как взаимодействие с бета – к относительно более слабому пролиферативному сигналу.
Ранние этапы реализации гормонального эффекта – это изменение уровней метаболических процессов, протекающих в клетке через 1-24 часа или более после начала взаимодействия ее с гормоном. Наиболее значимыми являются ранние гормональные эффекты, сопряженные с увеличением общего количества структурных и функциональных белков в клетке и обусловливающее увеличение ее массы и размеров. Поздние этапы реализации гормонального эффекта – это процессы, развивающиеся в клетках - мишенях после 24-48 часов от начала введения гормона. Наиболее ярко поздние события проявляются лишь при длительном и многократном введении гормональных веществ.
(HSD)- ферменты, вовлеченные в конверсию стероидных гормонов посредством образования их гидроксипроизводных в положениях углерода 3,5,11,17 и 20. Класс ферментов, осуществляющих присоединение гидроксила в положении 17 эстрона (Е1), называются 17s- гидроксидстероид дегидрогеназы (17s-HSD). Биохимическая роль изоформы 17s-HSD1- конверсия Е1 в более активный Е2, тогда как 17s-HSD2 преобразует Е2 в Е1 посредством элиминации гидроксила. Наиболее активным стимулятором 17s-HSD2 является прогестерон и его производные.
Метаболическая активность эстрогенов модулируется посредством особых ферментных систем – цитохромов Р450.Эти ферменты составляют основу монооксигеназной системы печени и катализируют образование гидроксипроизводных эстрогенов. Как, субстрат, процесс может катализироваться разными цитохромами Р450, и в зависимости от этого образуются разные, зачастую противоположные по свои свойствам метаболиты.
Среди цитохромов, в конверсию эстрогенов вовлечены изоформы CYP1А1 и CYP1В1. Первая форма катализирует присоединение гидроксила в положении 2 углерода в молекуле эстрона (Е1) и образуется 2-гидроксипроизводное (2-ОНЕ1), тогда как вторая - в положениях 4 и 16 с образованием 16a-гидрокси-и 4-гидроксипроизводных (16a-ОНЕ1 и 4-ОНЕ1), причем 4-ОНЕ1 образуется меньше, чем 16a-ОНЕ1. Вторая изоформа CYP1В1 является конститутивной, ее экспрессия все время стимулируется эстрогенами, которые фермент в свою очередь конверсирует в более активные метаболиты. Что касается первой изоформы, то она появляется при наличии соответствующего субстрата.
В процессах, которые запускают пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы, важную роль играют не только сами эстрогены, но и их метаболиты.
Было показано, что эстрон и эстрадиол представляют собой только 10-15% от всего количества эстрогеновых производных, а 85-90% - это метаболиты эстрогенов (преимущественно гидроксипроизводные).
2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) является антиэстрогеном: связываясь с эстрогеновыми рецепторами, он оказывает блокирующее действие и способен индуцировать апоптоз в клетках.
16 α - гидроксиэстрон (16α-ОНЕ) является мощным агонистом эстрогенов: необратимо и длительно связывается с эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает их постоянную стимуляцию, усиливает пролиферацию клеток, по своей активности он значительно превосходит 2-ОНЕ1.
4-гидроксиэстрон (4-ОНЕ1) является агонистом эстрогенов, также как и 16α-ОНЕ1, но еще обладает способностью повреждать ДНК клеток через фермент тирозинкиназу.
Исследования уровней метаболитов 2-ОНЕ1/16α- ОНЕ1(ИМЕ) проводилось при различных пролиферативных заболеваниях женской репродуктивной системы, в частности рак тела матки, рак молочной железы. Во многих странах, включая США, с 2001 года определение ИМЕ по моче с целью определения групп риска по развитию эстрогензависимых пролиферативных заболеваний и оценки эффективности коррекции эстрогенового баланса.
Однако, нельзя не учитывать и неблагоприятные факторы внешней среды, способные также повлиять на пути превращения эстрогенов, такие как курение, контакт с инсектицидами и фталатами, потребление гормонов (в том числе и с продуктами питания), ожирение, заболевания желудочно- кишечного тракта, стрессы, дефицит нутриентов. В сочетании эти факторы способны запускать механизм пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы.
Учитывая огромные компенсаторные возможности организма, дисбаланс метаболитов эстрогенов может существовать длительное время без клинических проявлений, и выявить подобные нарушения можно только с учетом специфических тестов.
Клиническая значимость выявления нарушений баланса метаболитов эстрогенов, крайне актуальна. При неблагоприятном соотношении метаболитов 2/16α-ОНЕ1 (ИМЕ) менее 2 и отсутствии пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы необходимо корректировать уровень ИМЕ выше 2, тем самым снизить риск возникновения этих заболеваний.
